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产后肝素血栓预防-More Harm Than Good

世界范围内,越来越多的产后妇女正在接受低分子肝素预防静脉血栓栓塞(VTE)。五项国家指南建议对大部分分娩妇女(包括大多数剖宫产)使用低分子肝素。其基本原理很简单:妊娠期及产后妇女呈高凝状态,可能会出现深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)导致发病和死亡。然而,好的想法并没有基于好的证据。静脉血栓栓塞是一种罕见且难以预测的疾病,大多数病例发生在只有一个或根本不存在危险因素的患者身上。观察性研究的相对风险已被转化为风险评估模型,通过风险评估模型选择患者接受低分子肝素。然而,风险因素是常见的,VTE却是罕见的。

具有常见风险因素(如肥胖、年龄>40岁、剖宫产)的妇女VTE绝对风险为0.2%或更低,风险评估模型显示其阳性预测值非常低(0.13%)。每800名高危患者在没有预防的情况下只有1名会发生VTE,低分子肝素在多大程度上可以预防VTE尚不清楚。没有哪一种风险评估模型能在临床实践中得以验证其有效性,也没有队列研究或实验证据表明低分子肝素预防对大多数符合条件的患者有益。

美国妇产科学会(ACOG)及美国血液病学会(ASH)推出的指南对于肝素的血栓预防采取了更为保守态度,这与其他指南有所不同。因现有证据不足,两个学会组织将低分子肝素的预防推荐仅限于少数有VTE病史或存在明确的血栓形成倾向患者,该部分患者的静脉血栓栓塞风险为2–5%,对于此类人群低分子肝素的效用已得到广泛认可。采用ASH和ACOG指南对于剖宫产术后有指征使用低分子肝素的患者比例不到1%,如按照英国指南预防的比例高达73%。

在没有证据或专家共识的情况下,Lu等在2021年1月Obstetrics& Gynecology上发表的研究提供了急需指导。24000名女性队列研究,在引入典型的风险评估模型前后,对低分子量肝素的利弊进行了评估。该研究成为第一项具有足够统计能力来评估VTE、出血和伤口并发症发生率微小差异的研究。存在明确血栓形成倾向或既往有VTE病史的妇女在引入风险评估模型前后均接受肝素治疗,此类人群被排除在外。

分娩妇女接受低分子肝素预防的比例从1.2%增加到15.6%。VTE的发病率却并没有改变:引入风险评估模型之前11799例患者中有15例(0.13%)发生VTE,引入风险评估模型之后12430例患者中有16例(0.13%)发生VTE。然而,伤口血肿、非计划手术和输血的发生率显著增加,分别为333、200和105例,增加了0.3%、0.5%和0.9%;总的来说,在引入该预防方案后有240名妇女受到额外伤害。在8000名剖宫产妇女中,接受低分子肝素的人数从2.6%增加到32.1%。VTE的发生率没有变化(0.16%对0.25%),而伤口血肿、计划外手术和输血的发生率分别显著增加了0.9%、1.0%和2.1%(需要额外伤害118、102和49人)。

这是产科风险评估模型在真实世界中表现的最佳证据。该项研究是在一个具有详细电子病历的中心执行,数据质量很高。病例统计期间共有12名产妇死亡。但均非死于PE。这并不奇怪,因为只有不到1%的产科VTE可能会发展为致命的PE;这支持了先前的估计,即预防一次致死性PE需要对剖宫产术后进行肝素预防的人数为400000–1000000,考虑到本研究中在剖宫产术后接受低分子肝素的患者有4%出现伤口和出血并发症,因此估计每预防一次PE死亡,预计将有16000至40000名妇女受到伤害。且乐观的认为这些并发症并没导致死亡,卫生经济学成本效益尚不在估算之列。

从2003年到2006年,英国致命性PE发生率的下降被认为是宽泛使用低分子肝素拯救生命的证据,然而,这种规模的流行病学数据不足以说明更不能证明因果关系。总死亡率的适度降低可能与针对先前有血栓形成倾向或VTE病史妇女预防措施的改善有关,不一定是针对那些有普通危险因素妇女的预防导致,也可能是由于正常统计差异出现的变化。到2014年,致命性PE的发病率已增加到15/100万,2000年前引入药物预防措施之前一直保持不变。值得注意的是,从1955年到1982年,PE死亡人数减少了五倍(从80到15/100万),这是由于孕产妇早期离床活动获得的改善。

在循证医学时代,低分子量肝素预防被广泛使用,但却没有衡量其净效益或危害,这一现象非常让人惊讶。Cochrane评论员反复呼吁进行大规模随机试验。ASH在2018年得出结论,“由于缺乏适当的随机研究和风险估计的不精确性,为具有临床风险因素的产前或产后妇女提供预防措施的任何益处的证据力很低或极低。”

宽松的药物预防倡导者认为随机试验不可行,因为低分子肝素的益处很小,所需的样本量却是巨大的。同时,还声称VTE的风险非常大,因此在没有证据的情况下广泛使用低分子肝素是合理的。这是荒谬且无意义的论据:VTE(PE)风险太小而无法检测,同时带来的危害太大而不计成本。

低分子量肝素的支持者们也将低分子量肝素的危害弱化到了最低,Lu等已经证明了这一点。在没有随机试验的情况下,Lu等的该项大型队列研究结果令人吃惊。在24000名患者的样本量下,低分子量肝素预防VTE轻微下降的能力有限;但也没有一种趋势表明可能存在益处。但低分子肝素带来的伤害却具有统计学意义和临床意义。这为低分子肝素的乐观主义者带来了反面证据。

鉴于低分子肝素带来的伤害,小剂量乙酰水杨酸(阿司匹林)可能是一种更便宜、更容易管理的有吸引力的替代药物。在骨科手术后越来越多地使用阿司匹林,而不是更有效的抗凝剂,对分娩妇女也可能有效。国际PARTUM(产后阿司匹林降低血栓栓塞发病率)正在进行随机试验,比较低剂量乙酰水杨酸和安慰剂对中度危险因素产后妇女的疗效。无论是乙酰水杨酸还是低分子肝素,在指南批准之前,都需要证明药物预防的安全有效性。

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