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转移性乳腺癌内分泌治疗耐药 依维莫司可增强氟维司群疗效

乳腺癌是性激素相关肿瘤之一,体内雌/孕激素水平增高会刺激乳腺癌发生和进展。针对激素受体(HR)的内分泌治疗可使激素受体阳性的乳腺癌病死率降低25%-30%。然而,内分泌治疗耐药问题(原发与继发耐药)是其面临的重要问题之一。

mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus、飞尼妥、Afinitor、EVERTOR)能通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路,逆转内分泌耐药。多项临床前研究表明,依维莫司可恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性,且其与内分泌治疗联合使用时作用尤为明显。

近日,美国Albert Einstein医学院Kornblum等研究人员报告,Ⅱ期随机临床研究(PrE0102研究)显示,芳香化酶抑制剂(AI)耐药的绝经后HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者,使用mTOR抑制剂依维莫司可提高ER阻滞剂氟维司群治疗疗效,为AI耐药患者提供了新的治疗选择。

PI3K/AKT/mTOR通路信号异常可能是导致ER阳性乳腺癌接受抗ER治疗耐药的机制之一,可增强AI疗效的药物包括:mTOR抑制剂;CDK4/6抑制剂帕博西林(Palbociclib、IBRANCE)、瑞博西林(Ribociclib、Kisqali)等。

研究者假设mTOR抑制剂可能增强AI疗效,开展了这项研究。

这项随机双盲安慰剂对照临床研究入组131例绝经后ER阳性HER2阴性AI耐药转移性乳腺癌患者,随机分组分别接受氟维司群(500 mg,d1,15,第1周期,之后d1)联合依维莫司或安慰剂治疗。预设可观察到联合依维莫司有90%的潜力带来无进展生存70%的改善,中位无进展生存从5.4个月延长到9.2个月,次要终点包括客观缓解和临床获益率。未预防性使用类固醇激素口腔漱洗液。

结果显示,联合依维莫司可将无进展生存从5.1个月延长到10.3个月(HR=0.61,95%CI 0.40~0.92,P=0.02),提示达到主要研究终点。两组客观缓解率类似(18.2%vs.12.3%,P=0.47),但联合依维莫司组临床获益率较高(63.6%vs.41.5%,P=0.01)。

2012年美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)先后批准依维莫司(Everolimus、飞尼妥、Afinitor、EVERTOR)的适应证扩大至治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者。

可与依西美坦(Aromasin)联合用于来曲唑(Femara)或阿那曲唑(Arimidex)治疗后复发或出现疾病进展的上述女性患者。该药物是首个被批准用于激素受体阳性乳腺癌的mTOR抑制剂。

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